哺乳動物的天然“暖寶寶”,廈大林圣彩團隊揭示棕色脂肪發熱原理

?2021-03-14 08:11 ?194人閱讀 ? 雙一流大學網

對于很多人來說,哪怕再冷的天氣,也不愿意多穿衣服,只有暖寶寶才是他們的續命神器。而在哺乳動物身上,就存在著一種天然的“暖寶寶”,它就是棕色脂肪組織。
2021年3月5日,廈門大學細胞應激生物學國家重點實驗室林圣彩教授和林舒勇教授作為共同通訊作者,在 Nature Cell Biology 雜志在線發表了題為:AIDA directly connects sympathetic innervation to adaptive thermogenesis by UCP1 的研究論文。
這項關于棕色脂肪組織中產熱關鍵蛋白UCP1激活調控的研究,闡明了AIDA作為PKA的磷酸化底物響應腎上腺素能信號促進UCP1產熱的生物學功能。

哺乳動物的天然“暖寶寶”,廈大林圣彩團隊揭示棕色脂肪發熱原理

人身上有多種神經系統,其中交感神經系統在環境急劇變化時可以動員機體許多器官的潛力來適應環境的變化。交感神經興奮能激發許多應急反應,比如晚上走在黑夜當中,被人家喊叫一聲,人的快呼和心率會加速、血流加快、血糖升高等等。
而寒冷也是這樣一種能引起應急反應的刺激。在寒冷刺激下,棕色脂肪細胞表面的腎上腺能受體會接收交感神經系統分泌的去甲腎上腺素,從而激活下游的蛋白質激酶A(PKA)。PKA通過調節多種細胞內活動來促進非顫抖性產熱,包括增強脂肪水解來動員儲存的甘油三酯,增加特定脂肪因子的分泌,以及增強包括UCP1在內的產熱基因的轉錄表達等等。
UCP1是在棕色脂肪中特異性且高度表達的一個線粒體內膜跨膜通道蛋白質,是棕色脂肪產熱過程的最終效應分子。UCP1活化的時候,原本用于產生ATP的線粒體跨膜質子梯度由于UCP1解偶聯的作用而“泄露”,“順便”產生了大量的熱。近年來,大量的研究發現了眾多以UCP1的mRNA和蛋白質豐度為最終作用目標的調控機制。
但值得注意的是,在室溫下棕色脂肪中的UCP1蛋白質水平已經極高,但其產熱活性卻保持在低水平,類似一個潛伏者。在急性寒冷刺激下的數小時內,棕色脂肪中的UCP1蛋白質水平也不會大幅提高,但是其產熱活性卻迅速爆發。因此, UCP1活性調控的機制是急性冷刺激下棕色脂肪組織活化的關鍵。
盡管早期研究已表明脂肪酸、核苷酸和活性氧是UCP1活性調控的重要分子,但尚無報道是否存在一種直接的效應蛋白質能夠將交感神經信號與急性寒冷應激反應中UCP1的激活聯系起來。

哺乳動物的天然“暖寶寶”,廈大林圣彩團隊揭示棕色脂肪發熱原理

AIDA通過UCP1直接促進適應性產熱的模式圖
該研究團隊發現急性寒冷刺激時,AIDA全身敲除、脂肪特異性敲除或棕色脂肪特異性敲除小鼠都呈現體溫下降速率加快、產熱能力下降的現象。另外,該研究團隊還發現AIDA所介導的這種產熱途徑是依賴于上游的腎上腺素能信號的,因為在通過手術切除節后交感神經元或者注射藥物抑制腎上腺素能受體的小鼠中,AIDA介導的產熱途徑就消失了。
通過大量機制性研究,研究團隊發現,寒冷刺激通過交感神經系統激活棕色脂肪的腎上腺能信號通路,此時PKA將AIDA的第161位絲氨酸基團磷酸化修飾,磷酸化的AIDA由線粒體外膜轉移到線粒體內外膜間隙,與定位于線粒體內膜的UCP1相結合,促進UCP1半胱氨酸基團的氧化修飾,并激活UCP1的解偶聯活性,從而促進棕色脂肪組織的產熱作用。

哺乳動物的天然“暖寶寶”,廈大林圣彩團隊揭示棕色脂肪發熱原理

AIDA(圖中女性形象)和UCP1(圖中法老形象)促進產熱的概念圖。創作人/李曄。創意來源于公元前1353-1336年,阿肯那頓王朝在新首都阿瑪納大宮殿的一個建筑的欄桿殘片裝飾。該殘片上面描繪了法老阿肯那頓、王后奈芙蒂蒂向太陽神獻酒的圖。我們把阿肯那頓(圖里最高大的人物)當作UCP1,奈芙蒂蒂(圖里第二大的人物)比作了AIDA,兩人手上獻祭的酒杯分別當作UCP1的氧化修飾和AIDA的磷酸化修飾。太陽從云中出現放出光芒,象征著棕色脂肪的產熱。
這項研究發現了AIDA在棕色脂肪組織中促進非顫抖性產熱的生物學功能,充分說明了棕色脂肪組織對應激條件下機體代謝水平改變和能量平衡的重要調控作用,為治療相關的代謝疾病提供了新的理論基礎。
廈門大學細胞應激生物學國家重點實驗室的林圣彩教授和林舒勇教授為該文共同通訊作者,博士生史猛和碩士生黃曉羽為共同第一作者。
論文鏈接:
https://www.nature.com/articles/s41556-021-00642-9
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